역사 속에
기록된
류마티스관절염

BC4500년 전 인디언 유골에서 발견된 류마티스관절염
류마티스관절염의 원인이 현대사회의 패스트푸드나 환경오염으로 대변되는 생활습관이라는 일부 주장도 있지만 이미 오래 전부터 인류와 함께 존재해왔던 질병으로 보인다. 인류에서 류마티스관절염의 초기 흔적은 이미 BC4500년 전 인디언의 유골에 남아있다.

현재 우리가 알고 있는 류마티스관절염의 형태와 유사한 관절염의 처음 기록은 AD123년 인도의 카라카 삼히타라고 불리는 기록에 남아있는데 이 기록에 의하면 이 질병은 관절이 붓고 통증이 심하고 손과 발뿐만 아니라 전신에 퍼져 식욕을 잃고 때로는 고열을 일으킨다고 지적하고 있다.

1591년 프랑스 의사이며 딘대학의 교수인 기욤 드 바이유(Guillaume de Baillou)가 관절염에 관련된 책을 처음으로 집필했으며 이 책에서 류마티즘이란 ‘근육에서 염증, 통증, 경직 등의 증상이 나타나고 관절 주위에서 통증이 생기는 상태’라고 기술하고 있다.

또한 ‘전신에 다 이상이 생길 수 있는데 때로는 얼굴이 빨갛게 변하고 관절에서 가장 심한 통증을 느껴 손가락, 발가락 등을 움직이면 눈물이 날 정도로 심한 통증을 느끼게 된다. 밤에는 통증이 더욱 심해져 잠을 잘 수 없을 정도’라고 기술하고 있다.

이 증상은 류마티스관절염뿐만 아니라 섬유근통증후군의 증상을 모두 포함하고 있다고 볼 수 있다. 류마티스관절염에서는 섬유근통증과 같은 증상이 빈번히 일어난다.

1680년대 키니네의 원료인 기나피로 류마티즘을 치료하기 시작했다. 키니네는 항말라리아제님 키니네를 함유하고 있다. 현대에 와서 이것은 항말라리아제인 하이드록시클로린으로 류마티스관절염의 치료제로 사용되고 있다. 1763년에 류마티즘의 또 다른 혁명적인 치료제로 버드나무 껍질을 사용하였는데 나중에 아스피린이라고 알려진 살리실산을 함유하고 있다고 밝혀졌다.

1859년 영국 의사인 알프레드 게로드(Alfred Garrod)경이 관절염 중 현대 개념의 류마티스관절염을 기술하고 이름을 ‘Rheumatoid Arthritis’라고 명명하였다. 또한 이 관절염은 퇴행성관절염과는 다른 질환임을 기술하였고 이 기록은 의학문헌에 최초로 인용되었다.

1939년 자가면역 가설 등장
1893년 외과의사 래인(W.A.Lane)이 카본스틸스크루와 플레이트를 개발하여 뼈와 관절의 고정 수술에 이용하였고 이 시기에 인공관절 수술이 시작되었다. 1897년 바이엘사에서는 버드나무껍질을 발전시켜 아세틸살리실산으로 대량생산하였다. 이 약이 그 유명한 아스피린이다.

아스피린은 류마티스 질환과 통증의 치료제로 전 세계적으로 퍼져나갔고 관절염의 표준 치료제로 자리 잡았다. 1929년 또 다른 새로운 치료제로 주기적인 금 근육주사가 근육통을 완화하는 목적으로 사용되기 시작하였다.

1939년 자가면역 가설이 제기되기 시작하였는데 오스트레일리아 멜버른의 연구소 소장인 맥팔네인 버넷(McFarlane Burnet)경이 “자가면역성이란 신체의 방어시스템 기능이 잘못되어 자신의 조직을 공격함으로써 다양한 관절염 증상을 일으키는 것을 말한다”고 정의하였다. 이 가설은 현재까지 진실로 인정되고 있다.

1895년 엑스선의 발명, 1907년 수술용 핀, 1931년 인공관절의 볼과 컵의 발명이 1933년 미국정형외과학회의 창립을 이끌었다. 1938년 영국의 외과의사가 세계 최초로 인공고관절치환술을 시행하였다.

1941년 류마티스관절염이 미국류마티스학회에서 정식으로 특별한 질환으로 인식되었으며 1946년 류마티즘을 조절하기 위한 미국위원회가 필라델피아에 설립되었고 이 기구가 공식적으로 알려진 현대 개념의 류마티스학 분야이다.

이후 1948년 미국관절염재단이 설립되었다. 또 1948년은 류마티스 분야에서는 중대한 발견이 있었는데 하나는 필립 헨치(Philip Hench)와 켄들(E.C. Kendall)에 의하여 스테로이드의 항염 효과가 발견되었으며, 이 발명은 이후 노벨상을 받는 계기가 되었다. 다른 하나는 류마티스관절염 환자의 혈액에서 류마티스 인자라고 하는 항체가 발견된 것이다. 이것은 Rose-Waaler법으로 이 류마티스 인자를 검출하였다.

1955년에는 코티손의 합성유도체인 프레드니솔론이 개발되었고 경구치료제로의 사용이 급속히 확산되었다. 1960~70년대에는 인도메타신, 이브프로펜과 같은 비스테로이드성항염제(진통소염제라 알려진)가 개발되었다.

1970년대에는 페니실라민이 류마티스관절염의 치료제로 이용되었고, 1971년 염증을 일으키는 싸이토카인인 인터루킨-1이 처음으로 발견되었다. 그러나 인터루킨-1이 류마티스관절염의 진행 과정에 중요한 역할을 한다는 사실은 이후에 확인되었다.

1977년에는 류마티스관절염이 유전적인 경향이 있는 질환임을 나타내는 HLA-DR4유전자가 발견됨으로써 그 유전적인 연관성을 확인하였다. 이후 1990년 초반부터는 HLA-DR4유전자의 DNA 분석에 따라 그 분류에 따른 관절염의 발생과 중증도에 관련이 있음이 확인되었다.

1990년대 후기부터 역피라미드 치료 방법 적극 활용
1980년 중반부터 1990년까지는 류마티스관절염이 자가면역기전에 의해 발생함으로 그 면역기능 조절제로 경구금제제, 메소트렉세이트, 아자치오퓨린, 싸이클로스포린, 설파살라진, 레플로노마이드 등의 항류마티스 약물들이 대거 개발되어 임상에서 폭넓게 이용되었다.

또 그동안 류마티스관절염의 치료가 초기에는 비스테로이등성 항염제를 투여하기 시작하여 반응이 없을 때 더 치료 효과가 높으나 약물 이상 반응의 위험성이 높은 항류마티스 약물들로 단계적으로 올라가는 피라미드 치료법이 제시되었으나 1990년대 후기부터는 관절염의 염증 반응에 다양한 싸이토카인과 면역반응이 일어남이 밝혀지면서 초기에 염증을 억제하는 것이 장기적인 관절 파괴를 막을 수 있다는 사실인 인정되었다.

초기부터 강력한 치료제를 투여하고 이후 관절의 염증이 가라앉기 시작하면 점차 줄여나가는 역피라미드식의 방법이 더 많이 활용되고 있다. 또한 같은 시기에 한 가지 약만을 투여하는 것보다는 여러 가지 항류마티스 약물을 병합하여 치료하는 것이 훨씬 치료 효과가 높아 더 빨리 관절염의 관해 상태를 유도하고 장기적으로 관절 손상을 막을 수 있다고 인식되고 있다. 

Arthritis Today, January - February 2000, Though the Years, an Arthritis Timeline

류마티스관절염의 최신 치료경향  ‘조기에 적극적 치료’
이미 류마티스관절염은 중증 난치성 질환으로 인식되고 있어 환자에게서 종종 듣는 질문이 “ 완치는 안 되지요?”, “평생 약을 먹어야 하나요?” 등이다.

실제로 류마티스관절염은 완치하기 어려운 질환이다. 그러나 지난 10여 년 동안 류마티스관절염의 치료법은 눈부시게 발전했다. 과거에는 류마티스관절염의 실체에 대해서도 잘 알려져 있지 않았고 그 진행 과정도 최근 10여 년 사이에 밝혀진 것이다.

 
류마티스관절염은 발병 후 2년 이내에 70%이상의 환자들에서 엑스선사진에서 관절 손상이 발견되며, 전통적인 피라미드식 치료법은 이를 효과적으로 억제하지 못한다는 것이 일반적인 정설이다.

반면 발병 초기부터 항류마티스 약제를 적극적으로 병합하여 치료하는 것이 관절 손상을 억제할 수 있다. 이를 역피라미드식 치료법이라 하는데 과거의 피라미드식 단계적인 치료법의 반대 개념으로써 초기에 효과가 강한 치료제로 초기 염증을 억제하는 것이 장기적으로 관절 손상을 방지할 수 있다.

일단 활막 증식이 일어나면 약물 치료로 증식된 활막을 제거하는 데 오랜 시간이 걸리고 쉽지 않기 때문이다.

그러면 관절염의 초기는 언제부터 언제까지인가? 한동안 발병 후 2년 이내를 초기라고 하였으나 최근에는 발병 후 3개월 이내를 말한다. 최근 여러 임상연구에서 항류마티스 약제의 도입시기가 늦을수록 치료 반응이 감소한다는 것이 증명되었다.

그러나 모든 류마티스관절염 환자에서 초기 강한 치료를 해야 하는 것은 아니다. 임상 경과가 심하게 진행될 가능성이 있는 환자를 감별하여 조기 치료하는 것이 추천되고 있다.

2002년 미국류마티스학회의 치료 지침에서는 류마티스관절염 환자 모두에서 항류마티스 약제를 고려해야 하며 관절통, 조조강직, 피로, 활막염, ESR 또는 CRP 증가가 지속되거나 엑스선사진에서 골미란이 있으면 항류마티스 약제 치료 시작을 3개월 이내에 시행할 것을 권고하고 있다.

류마티스관절염 치료의 또 다른 경향은 초기부터 항류마티스 약제를 병합하는 것이다. 미국류마티스학회의 ‘류마티스관절염의 치료 지침’에 따르면 류마티스관절염을 진단한 3개월 이내에 항류마티스 약제를 시작해야 하고, 이들 약물이 작용을 나타내기까지 걸리는 시기에 증상 조절을 위해서 비스테로이드성 항염제나 저용량 스테로이드를 사용한다.

그러나 스테로이드의 장기 투여는 다양한 이상반응을 일으킬 수 있으므로 항류마티스 약물이 작용을 나타내어 질병 활성도가 조절되면 서서히 감량하여 중단하는 것을 원칙으로 하고 있다. 만일 중단하기 어려운 경우에는 최소 용량만 유지할 것을 권고하고 있다.

2000년대가 되면서 류마티스관절염 치료의 획기적인 발전이 있었는데 바로 생물학적 제제의 개발이다. 이는 생명과학기술의 발전에 따른 결과로 류마티스관절염의 진행과정 중 일어나는 생화학적인, 면역학적인 인체반응 단계를 직접 차단하는 역할을 한다.

항류마티스 약제의 종류와 효과
항류마티스 약제는 질병 경과를 변화시킬 수 있지만 아직까지 완치 약물은 아니며, 스테로이드 제재나 비스테로이드성 항염제와 달리 투약 후 바로 작용이 나타나는 것이 아니라 효과를 보기 위해서는 한 달 내지 수개월이 소요되는 약물이다(Slow-Acting Drug).

또한 이들 약물은 골수기능 억제, 면역억제로 인한 기회감염, 간독성, 신독성과 같은 부작용을 초래할 가능성이 있는 약물들로 사용 시 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 다음은 항류마티스 약물로 가장 보편적으로 사용되고 있는 항류마티스 약제들이다.

▶ 메소트렉세이트(Methotreaxate: MTX) 항류마티스 약물 중 전 세계 류마티스내과 의사들로부터 가장 많이 선택되는 약물이라 할 수 있다. MTX는 작용시기가 1~2개월로 비교적 빠르고 강력한 효과를 가지며 효과에 비해 비교적 안전하게 장기간 사용할 수 있어 가장 널리 사용되고 있다. 그러나 심각한 간독성, 폐 섬유화, 골수억제, 구내염 등을 초래할 수 있다. 이러한 부작용은 엽산을 병용투여함으로써 줄일 수 있다. 신기능 저하, 간 질환, 심각한 폐 질환 등이 있는 경우에는 사용을 피하는 것이 좋다. 또한 정기적으로 혈액 이상, 신 기능, 간 기능 검사를 해야 한다.

▶ 항말라리아제: 하이드록시클로린(Hydroxychloroquine: HCQ) 작용시기가 2~6개월로 느리고 단독 요법으로서는 그 효과도 약하다. 부작용이 거의 없으나, 6mg/kg 이상 용량에서 망막독성을 일으킬 수 있는 위험이 증가할 수 있으므로 정기적인 안과 검진이 필요하다.

▶ 설파살라진(Sulfasalazine: SSZ) 작용 시기는 2~3개월로 하이드록시클로린보다 빠르고 엑스선상의 진행을 억제할 수 있지만 구역과 복통이 있을 수 있으며, 정기적으로 백혈구 감소의 가능성에 대해 검사가 필요하다. 설파제에 대한 알레르기 반응을 보이는 환자에서는 피해야 한다.

▶ 레플로노마이드(Leflunomide: Arava) T 림프구의 증식을 억제하며 질병 활성도와 방사선학적 진행에 대한 효과는 메소트렉세이트와 비슷하다. 그러나 기형유발의 가능성이 있으므로 임신을 원하는 경우 사용을 중단해야 한다. 메소트렉세이트와 같이 골수 기능, 신 기능, 간 기능 등의 이상이 발생할 수 있으므로 정기적인 검사가 필요하다.

일본에서 레플로노마이드에 대한 과민반응으로 간질성 폐렴이 보고되어 폐 질환이 있는 경우 사용에 주의가 필요하다. 메소트렉세이트와 병합 치료하는 경우 치료 효과가 높으나 둘 다 강한 약물 이상 반응을 일으킬 수 있으므로 주의가 필요하다.

▶ 기타 항류마티스치료제 이외에 일본에서 개발된 약제로써 D-penicillamine의 부작용을 줄인 브실라민(Bucillamine)과 면역억제제인 미조리빈(Mizoribne: 브레드닌R)과 프로그랍R(FK506), 불응성 류마티스 관절염 환자에게 사용하는 사이클로스포린과 현재는 사용이 줄어든 Gold 제재(주사, 경구)가 있다.

생물학적 제제 (Biologic Agent)
종양괴사인자 억제제(TNF 억제제) 종양괴사 인자인 TNF-α는 염증성 사이토카인으로써 류마티스관절염의 병인에 핵심적인 역할을 한다. 대식세포와 단핵구, 내피세포 등에 작용하여 다양한 염증성 사이토카인을 분비시키며, 활막 세포로 하여금 기질 분해효소를 분비하게 하고, 파골 세포 분화를 유도하여 골미란이 발생하게 한다. 이처럼 조양괴사인자(TNF-a)는 류마티스관절염에서 매력적인 치료 목표로 현재 세 가지 치료 약제가 개발되어 있다.

1. 인플룩시맵(Infliximab: 레미케이드): 생쥐에서 얻은 사람의 종양괴사인자에 대한 단일클론 항체이며, 일부를 사람의 면역글로불린으로 합성하여 만든 키메라 항체이다.

주사제로 사용 용량은 3~10mg/Kg이고 0주, 2주, 6주째 정맥주사하고 이후엔 8주 간격으로 정맥주사 한다. 현재는 메스트렉세이트를 포함한 항류마티스 약물을 최소한 3개월 이상 치료해도 효과가 부족하다고 인정되는 환자에서 건강보험이 인정하고 있다. 기존의 항류마티스 약물 치료에 효과가 없는 환자들에게도 빠르면 2주 내에 증상 호전을 보이나, 반복 사용 시 쥐 항체 부위에 대한 항체가 형성되어 효과가 낮아질 수 있다.

2. 이터너셉트(Etanercept: 엔브렐): 두 개의 종양괴사인자 수용체에 인간 면역 글로불린 IgG  Fc portion을 붙인 수용성 수용체이다. 25mg을 주 2회 피하주사하며 자가주사할 수 있는 장점이 있고, 레미케이드와 같이 불응성 류마티스관절염에서 보험인정이 되어 많이 사용하고 있다.

3. 아달리무맙(Adalimumab: 휴미라): 완전한 사람의 종양괴사인자에 대한 단일클론 항체이다. 2주 간격으로 피하주사 한다. 보험 인정 기준은 레미케이드나 엔브렐과 같다. 이러한 종양괴사인자에 대한 생물학제들의 가장 흔한 부작용은 주사 부위 발적과 가려움이며 기회감염이나 결핵, 드물게 악성종양 발생 등의 우려가 있다. 특히 결핵감염의 위험을 높이므로 결핵에 대한 선별 검사를 반드시 실시해야 한다. 결핵에 대한 피부 반응 검사를 실시하여 양성으로 판정되면 치료에 앞서 약 3주간 아이나와 리팜핀과 같은 결핵약을 투여한 후 치료를 시작한다. 종양 발생에 대해서는 아직까지 뚜렷한 관련성이 입증되지 않았으나, 앞으로 장기간의 연구가 필요할 것으로 보인다. 보험으로 인정이 되고 있어 환자들의 경제적인 부담은 줄었으나 모든 환자에게 치료 효과가 높은 것은 아니며 치료를 중단하면 다시 질병이 악화될 수 있다.

기타 생물학제
리툭시맙(Rituximab: 맙테라): 리툭시맙은 B림프구를 억제하는 치료제로써 사람의 B세포 표면의 CD20에 대한 키메라항체로써 말초혈액에서 병적인 CD20 양성 B세포를 신속히 없애며, 이후 정상적인 B세포가 골수로부터 충만되는 기전을 이용한다. 현재 종양괴사인자 억제제의 치료에도 효과가 없는 환자들을 대상으로 보험이 인정되고 있으며 초기에는 1회 투여만 보험 인정되었으나 최근에는 2회까지 보험에서 부담해주고 있다.

아바타셉트(Abatacept): T세포의 CTLA-4를 차단함으로써 비정상적인 T세포의 기능을 억제하는 치료제로 국내에서 임상시험이 종료되었으나 아직 시판되고 있지 않다.

과학의 발전과 함께 류마티스관절염의 병인에 대해서도 많은 연구가 이루어져왔고 다양한 치료제가 활발하게 개발되고 있다. 생물학적 제재의 등장으로 류마티스관절염의 치료 형태는 엄청난 변화를 겪고 있으며 치료의 선택폭이 넓어졌다.

하지만 생물학적제들은 아직까지 보험 인정 기준이나, 결핵에 대한 대책 등의 제한으로 인해 기존의 항류마티스 치료에 불응인 환자들 위주로 처방이 이루어지고 있어 앞으로 질병 초기 단계부터 생물학적 제재를 사용하는 것에 대한 보험인정 기준이 필요하다. 또한 불응성 류마티스관절염 치료로써 말초혈액의 줄기세포 이식이 소수에서 이루어지고 있다. 이러한 치료 방법의 다양화는 류마티스관절염의 효과적 조절과 치유의 가능성을 열어줄 것이라고 기대한다.